MECANISMOS DE TOXICIDAD I.

Apuntes de clase de toxicología. Primera parte de los mecanismos de toxicidad.

Extracto del documento

TEMA 6: MECANISMOS DE TOXICIDAD I

AFECTACIÓN DE LA ESTRUCTURA CELULAR







Los radicales libres y los compuestos electrófilos son los que más daño producen en el organismo. Reaccionan con sustancias endógenas nucleófilas (Proteínas y DNA). Producirán la muerte celular.
Los radicales libres son especies muy reactivas con electrones desapareados que van a producir estrés oxidativo.
Necrosis. Mecanismos
o Estrés oxidativo.
o Daño mitocondrial.
o Agotamiento de ATP.
o Activación de las proteasas Ca dependientes, fosfolipasas y endonucleasas.
Es un proceso pasivo. A diferencia de la apoptosis, la necrosis no necesita energía. Cuando hay falta de energía las células mueren por necrosis en vez de apoptosis.
o Daño mitocondrial (TPM)
Transición de la permeabilidad mitocondrial. Conduce a una alteración a través de los poros transmembrana. En la membrana externa está el canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC) y en la interna el intercambiador ADP/ATP y la ciclofilina D. Los 3 forman parte del poro transmembrana, junto con 2 proteínas, la Bax (Pro-apoptótica) y la Bcl-2 (anti-apoptótica).
Este poro está implicado en la regulación del calcio mitocondrial (íntimamente relacionado con la generación de ATP). Normalmente está cerrado, y cuando se abre (Ejemplo: Agresión de un tóxico), se produce una despolarización de la membrana interna de la mitocondria, que hace que entren protones a la mitocondria. A continuación aumenta la osmolaridad dentro de la mitocondria. Esto hace que entre agua en ella, se produce un hinchamiento de la mitocondria.
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Mecanismos de toxicidad
3. Unión a receptores de la membrana celular
Mecanismo más específico. Hay dos tipos de receptores el Fas y el TNF1 y dos ligandos, el ligando Fas y el TNF. Cuando se produce la interacción ligando-receptor se activa la cadena de caspasas. Este mecanismo se salta el paso del citocromo C y activan las caspasas directamente.
La apoptosis es un proceso habitual:
- Morfogénesis-metamorfosis (embrión).
- Recambio celular.
- Eliminación de células dañadas o tumorales.
- Eliminación de células envejecidas.
- Involución tisular dependiente de hormonas.
o Ciclo menstrual.
o Atresia folicular: menopausia.
o Regresión mamaria en destete.
o Atrofia prostática por esteroides o castración.
- Suicidio altruista de algunas células en beneficio del organismo completo.
Inducible por tóxicos que activan a:
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CLASES DE MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS TÓXICOS
A) Mediados por receptores: Siempre hay una acción específica. TOXICIDAD ESPECÍFICA.
B) Mecanismos no mediados por receptores: Acciones específicas e inespecíficas.
C) Procesos desencadenados por reacciones inmunitarias.
MECANISMOS MEDIADOS POR RECEPTORES
Receptor:
- Es un factor de reconocimiento y anclaje que por unión al agonista desencadena la acción, que se manifiesta como un efecto biológico.
- Se caracteriza por:
o Especificidad de pareja.
• Afinidad: 1 receptor por un 1 agonista.
• Efecto: La unión siempre produce la misma acción, y el mismo efecto.
o Reversibilidad (teórica).
o Saturabilidad.
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Receptor PPA (proliferadores de peroxisomas): Tienen sus ligandos naturales pero los xenobióticos que son capaces de unirse a ellos son los proliferadores de peroxisomas.
Los PPAR son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas y tiroideas que son activados por ligandos y actúan como factores de transcripción, controlando la expresión de genes específicos.
Tipos de PPAR:
Receptor PPAα: La acción de los xenobióticos se ha relacionado con los PPARα. Papel de proliferador de peroxisomas en promoción tumoral hepática en roedores. Ejemplos de proliferadores de peroxisomas: clofibrato, ciprofibrato, 2-etilhexilftalato y algunos disolventes orgánicos.
La proliferación de peroxisomas estimula la replicación del ADN y provocan un aumento del tamaño del hígado e inhiben la apoptosis, característica de la promoción tumoral.
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